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發布者：磊建凈化
發布時間：2022-07-22
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制藥企業其生產的全過程必須滿足GMP標準，才能對藥品的質量加以保證，而制藥企業GMP潔凈車間技術就是保證GMP成功實施的主要手段之一。只有科學地實施GMP標準，才能為生產合格的生物制品提供全面有效的保證。下面磊建凈化簡述GMP制藥潔凈車間的區域劃分和GMP制藥潔凈車間布置的一般要求。
一、簡述制藥潔凈車間的區域劃分
GMP制藥潔凈車間布局是根據生產工藝流程、設備、空調凈化、給排水、各種設施及各種規范、規章要求的綜合設計結果，體現著設計的規范性、技術性、先進性、經濟性和合理性，是GMP制藥潔凈車間硬件的重要組成部分。
根據WHO的GMP，藥廠廠房平面內可以分以下幾個區：
(一)室外區
室外區 (黑色區)是廠區內部或外部無生產活動和更衣要求的區域。通常與生產區不連接的辦公室、機加工車間、動力車間、化工原料儲存區、餐廳、衛生間等在此區域。
(二)一般區和保護區
一般區和保護區(非控制區，制藥黑色區)是廠房內部產品外包裝操作和其他不將產品或物料明顯暴露操作的區域，如外包裝區、QC實驗區(質量控制實驗室)、原輔料和成品儲存區等。
1.一般區：沒有產品直接暴露或沒有直接接觸產品的設備和包材內表面直接暴露的環境。如無特殊要求的外包裝區域，環境對產品沒有直接或間接的影響。環境控制只考慮生產人員的舒適度。
2.保護區：沒有產品直接暴露或沒有直接接觸產品的設備和包材內表面直接暴露的環境。但該區域環境或活動可能直接或間接影響產品。如有溫濕度要求的外包裝區域、原輔料及成品庫房、更衣室等。
(三)潔凈區
潔凈區(制藥灰色區)是廠房內部無菌產品生產的區域和無菌產品滅(除)菌及無菌操作以外的生產區域。非無菌產品的原輔料、中間產品、待包裝產品，以及與工藝有關的設備和內包材在此區域暴露。如果在內包裝和外包裝之間沒有隔離，則整個包裝區域應歸入此等級的區域。潔凈區是GMP管理中的重點區域，分為ABCD四個等級。
1. A 級潔凈區:高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺(罩)維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s(指導值)。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。
2. B 級潔凈區：指無菌配制和灌裝等高風險操作A 級潔凈區所處的背景區域。
3. C 級潔凈區
4. D 級潔凈區：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。
(四)無菌區
無菌區(制藥白色區)是無菌產品的生產場所。
(一)生產區域布局
生產區域的布局要順應工藝流程，布局緊湊、合理，減少生產流程的迂回、往返、以利物料迅速傳遞，便于生產操作、管理和最大限度地防止差錯和交叉污染。
(二)合理規模的區域
應有與生產規模相適應的生產區和存儲區。生產區內設置必要的工藝設備，不允許放置與操作無關的物料。儲存區不得用作非區域內工作人員的通道。
(三)制劑生產車間的配置
制劑生產車間除應具有生產的各工序用室之外，還應配套足夠面積的生產輔助用室，如原輔料暫存室(區)、稱量室、備料室，中間產品、內包材等各自的暫存室(區)，工器具與周轉容器的洗滌、干燥、存放室，清潔用具的洗滌、干燥、存放室，工作服的洗滌、整理和保管室，并按需配置制水間、空調凈化機房、車間檢驗室等。
GMP(2010)對藥廠平面明確分為生產區、倉儲區、質量控制區和輔助區。其具體內容和WHO GMP的規定略有不同：
生產區中含貯存區(不同于倉儲區)、稱量室、包裝區、中間控制區。倉儲區中含物料取樣區。質量控制區中除含有各種實驗室、儀器室外，還包臺實驗動物房。輔助區除不舍動物房外，和WHO的GMP相似。或者，接對空氣潔凈度要求的程度，將平面劃分三個區：
在上述前兩個區內，只應設置必要的工藝設備，盡量減少潔凈面積，控制層商，以降低投資和能耗。
但是潔凈區與準潔凈區內也應設置足夠的與生產車間潔凈度級別相適應的衛生通道和生活設施，并設置一定的安全出入口，這些是不能太省的。此外，要有足夠的中間貯存和中轉面積。例如片劑車間一定要有足夠的中貯和清洗面積，以減少混藥和亂堆放。這也有一個發展余地問題，如車間中中轉面積太少，當產量不斷增加后，導致車間內各處都是料桶，既不美觀又不便管理。但中轉面積太大又造成浪費，所以應在工藝生產的安排上盡量周轉快，并且改進貯桶形式和方法，以降低中轉面積和潔凈要求。
又如若省去稱量室，則為人為差錯開了方便之門。因為這就只能在配料崗位旁稱量，使剩余的原輔料就地存放，稍宥疏忽就釀成差錯。國內就發生過以“安坦”當“丙谷胺”投料，造成胃病患者服藥后精神異常的案例。
特別要強調的是，建筑上應充分考慮回風口、回風道的位置與面積，建筑面積再緊也要為此留一點余地。
在輔助區中應考慮管井和吊頂空間，以利管道安排和整潔。
二、GMP制藥潔凈車間布置的一般要求
1、制藥生產企業潔凈室的特點
GMP規定制劑、原料藥的精烘包、制劑所用的原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料的生產均應在潔凈區域內進行。藥品生產企業的潔凈室或潔凈區系指對塵粒及微生物污染需進行規定的環境控制的區域，其建筑結構、設備及其使用均具有減少對該區域污染源的介入、產生和滯留的功能，因此藥品生產企業的潔凈室有其自身的特點。
控制環境中的微塵顆粒、微生物，對藥品生產企業潔凈室同樣重要。微塵顆粒，特別是塵粒存在直接質量及寄生了微生物危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如污染了7～12um的塵粒的尤其是靜脈注射用藥，可以導致熱原反應、肺動脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴重的會致人死命[6]。因此在設計藥品生產企業潔凈室時，必須對可能產生微粒、塵埃的環節，如室內裝修、環境空氣、設備等做出必要的規定，此外還必須對進入潔凈車間的人員和物料進行凈化處理。微生物多指細菌和真菌可以在一切地方產生，有很強的繁殖力?？諝庵械奈⑸锒鄶蹈街覊m上，也有的以芽孢狀態懸浮在空氣中。由于微生物不斷生長和繁殖，因此它是“活的粒子”。在溫度溫度條件適宜的情況下，它們一晝夜可增殖10的21-24倍，因而對微生物的控制尤為重要。對制藥待業造成污染主要是微塵、細菌、病毒、熱原、過敏性物質，注射藥如果污染了細菌輕則局部紅腫化膿、重則可引起全身細菌性感染性疾病，口服及外用藥除了不能有大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、活螨和螨卵外對霉菌和雜菌也要進行限制。
正是這些原因，藥品生產企業潔凈室必須同時對生產環境中的微粒和微生物加以控制。衛生部頒布的GMP第十四條中提出的潔凈級別(表一)就體現了這方面的要求，同時也反映出藥品生產企業潔凈室不同于其它工業潔凈車間的特點。因此，作為藥品生產必要條件的廠房、設備等硬件，也必須從這方面予以考慮，并給以滿足。
2、潔凈車間的潔凈級別
潔凈車間的潔凈度標準，各國有國家標準，我國《潔凈車間設計規范》(GB78-84)中有關潔凈等級的規定如下表所示。
《潔凈車間設計規范》對廠房的潔凈度級別分為100級、10000級、100000級和300000級四個等級。1000級對制藥業來說不是十分必要，其在電子機械行業較普遍，>300000級的環境潔凈度控制對制藥業無太大的實際意義。上述四級已基本可滿足各類藥品、原料藥的各工序生產環境的潔凈要求，而與國際上GMP對廠房潔凈度別劃分基本相同。新修訂的《潔凈車間設計規范》中廠房潔凈級別分類如下表所示。
3、潔凈室的消毒方法
制藥企業潔凈室與其他企業潔凈室有所不同，特別是無菌生產，即提供所謂的“無菌”環境(無菌室)，當然“無菌”只是相對的。
3.1獲得無菌空氣的方法
(1)滅菌
利用加熱(干熱、濕熱)、化學試劑(如甲醛、環氧已烷)、臭氧、射線(如紫外燈照射)等方法，使空氣中細菌的蛋白質變性以滅菌。
(2)除菌
利用過濾介質(如各類空氣過濾器、高效過濾器)或靜電除塵法將空氣中塵埃、雜菌、予以捕集截留。
事實上，工業應用的除菌方法往往也不是單一的，而是兩者的結合，對于流動的空氣常采用過濾介質除菌，而對于靜止環境的空氣常采用滅菌法，用于無菌室、培養室、傳遞窗、衣服等的滅菌。
3.2消毒方法
常見的表面消毒滅菌方法有紫外燈照射，臭氧接觸，過氧已酸、環氧已烷等氣體熏蒸，消毒劑噴灑等。清潔和滅菌是驅除微生物污染的主要手段，但必須保證清潔及滅菌的徹底性，因此藥品生產企業必須制定清潔與滅菌規程，并定期進行驗證，以確證清潔與滅菌劑及濃度、消毒設備、消毒時間以及最后的環境監測。
(1)紫外燈消毒滅菌
紫外線滅菌燈在其它消毒方法未使用之前，為藥品生產企業普遍采用，主要用在潔凈工作臺、層流罩、物料傳遞窗、風淋室乃至整個潔凈房間的消毒，只適用于表面殺菌[8]。
(2)臭氧消毒
臭氧在常溫、常壓下分子結構不穩定，很快自行分解成氧和單個氧原子，后者具有很強的活性，對細菌有極強的氧化作用，臭氧氧化分解了細菌內部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細胞膜，將它殺死。多余的氧原子則會自行重新結合成為普遍氧分子(O2)，不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑。它不但對各種細菌有極強的殺滅能力，而且對殺死霉菌也很有效[9]。
(3)氣體滅菌 對環境空氣的滅菌傳統做法是采用某種消毒液在一定條件下讓其蒸發產生氣體來熏蒸。消毒液有甲醛、環氧已烷、過氧已酸、石碳酸和乳酸的混合液等[9]。
(4)消毒劑滅菌
潔凈室的墻面、天花板、門、窗、機器設備、儀器、操作臺、車、桌、椅等表面以及人體雙手(手套)在環境驗證及日常生產時，應定期清潔并用消毒劑噴灑。常見的消毒劑有丙醇(75%)、已醇(75%)、戍二醛、潔爾滅等[10]。
無菌室用的消毒劑必須在層流工作臺中，用0.22μm的濾膜過濾后方能使用。 5.4潔凈室的測定
醫藥工業潔凈室的潔凈度包括懸浮粒子和活微生物兩個方面，因此潔凈度的測定主要進行懸浮粒子和活微生物的測定[11]。
3.3懸浮粒子測定
懸浮粒子的測定可參見國家醫藥管理局頒發的行業標準《醫藥工業潔凈室和潔凈區懸浮粒子的測試方法》，其基本內容如下：
(1)懸浮粒子的測定方法主要有顯微鏡法及自動粒子計數法。
(2)懸浮粒子潔凈度監測的采樣點數目及其布置應根據產品的生產及工藝關鍵操作區設置。
(3)懸浮粒子潔凈度測定的最小采樣量和最少采樣點數目參見《醫藥工業潔凈室和潔凈區懸浮粒子的測試方法》的規定。
(4)懸浮粒子潔凈度級別的結果評定參見《醫藥工業潔凈室和潔凈區懸浮粒子的測試方法》的兩個條件。
3.4 活微生物測定
活微生物測定的目的是確定浮游的生物微粒濃度和生物微粒沉降密度，以此來判斷潔凈室是否達到規定的潔凈度。因此活微生物的測定有浮游菌和沉降菌兩種測定方法。
我國GMP采用了與歐州共同體GMP一樣的浮游菌標準。由于我國用于檢測浮游菌濃度的儀器還不普遍，許多企業還是采用沉降菌的測試方法，所以這兩種方法一直并存著。
4. 結論
(1)制藥企業的潔凈車間是一種特殊建筑，是實施GMP的最大硬件。因此系統質量的監測是一項保障藥品安全和品質優良的必不可少的措施。
(2)如要同時滿足GMP標準中≥5微米和≥0.5微米懸浮粒子濃度時，必須建立起相應的措施，如控制室內發塵源，適當增加換氣次數。盡量采用上送下回的氣流組織等，其重點應在控制≥5微米懸浮粒子濃度上[1]。
(3)只要控制了懸浮粒子濃度，對于萬級和十萬級潔凈車間不用設置消毒裝置，也不必采取特別的消毒措施，均能完全達到相應的浮游菌上限濃度。
總之，如果制藥企業的廠房潔凈室達到生產藥品的能力，必須要按照GMP規范來設計，否則會給自己和用藥人群造成巨大的損害
